轉(zhuǎn)載。
孫凱。
化學(xué)藥品原料藥制造工廠（以下簡稱API工廠）生產(chǎn)過程主要以化學(xué)原料、中間體為起始反應(yīng)物，生產(chǎn)工藝主要包括反應(yīng)和純化兩個階段。反應(yīng)階段包括合成、藥物結(jié)構(gòu)改造、脫保護基等過程；純化階段包括分離、提取、精制和成型等。這兩個階段均需要使用多種、大量的溶劑。在新產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)過程中，選擇溶劑是非常重要的環(huán)節(jié)。研發(fā)、生產(chǎn)人員關(guān)注溶劑的溶解、分離等工藝特性；EHS人員關(guān)注溶劑的易燃易爆、毒性、致癌性、水生環(huán)境影響等特性；GMP人員關(guān)注藥物中殘留溶劑是否滿足可接受水平，確保用藥安全等。目前各地醫(yī)化園區(qū)出臺的“禁限控”目錄涉及范圍較為寬泛，尚無針對溶劑的“禁限控”目錄，API工廠溶劑選擇較為困難。
結(jié)合EHS、GMP要求，建立針對溶劑選擇的評價指標(biāo)體系和分級標(biāo)準，形成溶劑選擇矩陣，并最終形成溶劑“禁限控”目錄，達到從研發(fā)源頭依據(jù)目錄選擇合適溶劑，降低API工廠運行管理過程中的EHS風(fēng)險和患者用藥風(fēng)險的目的。
確定溶劑選擇范圍和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)
藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。在原料藥合成工藝中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如晶型、純度、溶解速率等。因此有機溶劑在藥物合成反應(yīng)中是必不可少和非常關(guān)鍵的物質(zhì)。當(dāng)藥品所含的殘留溶劑水平高于安全值時，就會對人體或環(huán)境產(chǎn)生危害，應(yīng)盡可能除去所有殘留溶劑，以符合制劑質(zhì)量標(biāo)準、GMP要求。國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH) 制定了系列ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則，規(guī)范藥物生產(chǎn)、研發(fā)、藥物安全等工作。在ICH Q3C《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則（第7版）》和第8版征求意見稿共列明72種溶劑?？紤]到制藥行業(yè)的特殊性和建立目錄的針對性，項目以ICH Q3（R7+R8）中所列的72種溶劑作為溶劑選擇范圍。《排污許可證申請與核發(fā)技術(shù)規(guī)范制藥工業(yè)-原料藥制造》（HJ858.1-2017）中列舉了原料藥制造常用的125種確定的溶劑。與ICH Q3（R7）比較，技術(shù)規(guī)范中有43種溶劑與之相同，82種未出現(xiàn)；反之，ICH Q3（R7）中有27種溶劑未被包含在技術(shù)規(guī)范中。經(jīng)過對比，技術(shù)規(guī)范中未在ICH Q3(R7)出現(xiàn)的82種中，包括常溫下以氣體形式存在的，如：乙烷、乙烯、乙炔等；存在惡臭或劇毒，已納入部分醫(yī)化園區(qū)禁止使用目錄，如：甲硫醚、氰化氫等。可見，以ICH Q3（R7+R8）所列72種溶劑作為建立溶劑“禁限控”目錄的選擇范圍是合理可行的。為了便于使用和檢索，需要采用行業(yè)通行的檢索方式定義和規(guī)范溶劑的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)?？梢园ㄈ軇┟Q、CAS號、《危險化學(xué)品目錄（2015版）》索引號、《工作場所空氣中化學(xué)有害因素職業(yè)接觸限值第一部分：化學(xué)因素》（GBZ 2.1-2019）索引號。通過數(shù)據(jù)檢索，8種溶劑未納入《危險化學(xué)品目錄（2015版）》，29種溶劑未納入GBZ 2.1-2019。具體詳見文后總表溶劑選擇矩陣（詳見表8）。建立溶劑選擇的評價指標(biāo)分類和分級標(biāo)準
1、確定評價指標(biāo)分類分級及參照標(biāo)準為了保證數(shù)據(jù)的權(quán)威性，制定評價指標(biāo)綜合參照EHS、GMP相關(guān)國家、行業(yè)標(biāo)準及國際權(quán)威機構(gòu)數(shù)據(jù)。溶劑選擇評價指標(biāo)分成兩級，一級指標(biāo)4項，二級指標(biāo)14項。具體評價指標(biāo)分類分級如表1所示。
表1 溶劑選擇評價指標(biāo)分類分級
2、確定二級指標(biāo)分級
根據(jù)實際情況，二級指標(biāo)分成4級，分別為：A：優(yōu)先使用； B：慎重使用；C：限制使用；D：禁止使用。不同的分級需要參照各自的標(biāo)準進行詳細規(guī)定?？紤]到表格顏色篩選的便利性，對不同的分級賦予不同顏色，如表2所示。
表2 二級指標(biāo)分級
制定各一級指標(biāo)項下的二級指標(biāo)分級規(guī)則
1、ICH指標(biāo)（I）項下二級指標(biāo)分級
在ICH Q3C《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則（第7版）》中，將殘留溶劑 “每日允許暴露量”（Permissible Daily Exposure，簡稱PDE）定義為滿足藥物安全前提下，藥學(xué)上可接受的殘留溶劑日攝入量及換算的濃度限度，并根據(jù)PDE值將70種溶劑分成4類。2020年，ICH Q3C（R8）《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則（草案）（第8版）》又增加了2種，并更新了R7種1種溶劑的分級。根據(jù)行業(yè)實踐，溶劑選擇的優(yōu)先級依次為：禁止使用1類、限制使用2類、慎重使用4類、優(yōu)先使用3類。詳見表3所示。
表3 ICH Q3C對殘留溶劑的分類
2、環(huán)保指標(biāo)（E）項下二級指標(biāo)分級
滿足環(huán)保要求的溶劑需要具備以下特點：本身固有危害較?。徊痪哂谐志眯?、生物累積性和毒性（PBT）屬性；或者不屬于已知的人類致癌物；或者不屬于國際上因其環(huán)境或健康風(fēng)險原因已采取禁止或嚴格限制的化學(xué)品。依據(jù)國家排污許可、地下水質(zhì)量、優(yōu)先控制化學(xué)品目錄、建設(shè)用地土壤風(fēng)險管控、有毒有害水污染物目錄、有毒有害大氣污染物目錄、以及某市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)境準入指導(dǎo)意見敏感物料清單等標(biāo)準，對72種溶劑進行分級，給出滿足環(huán)保要求的溶劑選擇標(biāo)準。《地下水質(zhì)量標(biāo)準》（GB/T 14848-2017）中，根據(jù)地下水質(zhì)量情況和人體健康風(fēng)險，將地下水質(zhì)量分成五類（Ⅰ-Ⅴ類，其中第Ⅲ類滿足生活飲用水標(biāo)準）。標(biāo)準中列舉39種常規(guī)指標(biāo)（包括15種毒理學(xué)指標(biāo)）和54種非常規(guī)指標(biāo)（全部為毒理學(xué)指標(biāo)）。共有12種溶劑納入管控并列明限值。項目以第Ⅲ類地下水中毒理學(xué)指標(biāo)作為分級標(biāo)準。12種溶劑中毒理學(xué)指標(biāo)＜100μg/L，則為1類；毒理學(xué)指標(biāo)≥100μg/L，則為2類；《優(yōu)先控制化學(xué)品目錄（第一批）》、《優(yōu)先控制化學(xué)品目錄（第二批）》共確定了40種優(yōu)先控制的化學(xué)品。共有6種溶劑納入管控，該6種溶劑均列為1類。《土壤環(huán)境質(zhì)量建設(shè)用地土壤污染風(fēng)險管控標(biāo)準（試行）》（GB36600—2018）) 中，根據(jù)保護對象暴露情況的不同，將城市建設(shè)用地分為第一類用地和第二類用地，原料藥企業(yè)用地屬于第二類用地。標(biāo)準規(guī)定了保護人體健康的建設(shè)用地土壤污染風(fēng)險篩選值和管制值，污染物清單區(qū)分為基本項目和其他項目共計85種，共有11種溶劑納入管控并列明篩選值和管制值。以第二類用地的風(fēng)險篩選值作為分級標(biāo)準。11種溶劑中風(fēng)險篩選值＜100mg/kg，則為1類；風(fēng)險篩選值≥100mg/kg，則為2類；《有毒有害水污染物目錄（第一批）》規(guī)定了10種有毒有害水污染物，其中5種為溶劑。共有3種溶劑納入管控。同時根據(jù)《危險化學(xué)品分類信息表（2015版）》危險性類別描述，70種溶劑中還有其他22種溶劑存在危害水生環(huán)境風(fēng)險。根據(jù)納入目錄或危害水生環(huán)境-急性或長期危害的類別將以上25種分成4類，3種納入目錄管控的列為1類、急性和長期危害1、2類的列為2類、急性或長期危害其中一種2、3類的列為3類（急性簡稱：A；長期簡稱：C）。《有毒有害大氣污染物目錄（2018年）》規(guī)定了11種有毒有害大氣污染物，其中6種為溶劑。共有3種溶劑納入管控。同時根據(jù)《危險化學(xué)品分類信息表（2015版）》危險性類別描述，72種溶劑中還有其他2種溶劑存在危害臭氧層風(fēng)險，以上5種確定為1類。《某市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)境準入指導(dǎo)意見》敏感物料清單列明Ⅰ類（禁止使用）10種、Ⅱ類（限制使用）50種敏感物料。共有5種溶劑納入Ⅰ類管控，12種納入Ⅱ類管控。Ⅰ類確定為1類，Ⅱ類確定為2類。表4 滿足環(huán)保要求的溶劑分類
3、職業(yè)健康指標(biāo)（H）項下二級指標(biāo)分級
不同于ICH Q3（R7）考慮的是藥物中的殘留溶劑對于用藥者的健康影響，溶劑的職業(yè)健康風(fēng)險考慮的是生產(chǎn)員工長期暴露或接觸溶劑或溶劑蒸汽可能對其產(chǎn)生的職業(yè)健康影響和危害，主要從以下三個方面衡量：潛在致癌性、職業(yè)暴露接觸限值（OELs）以及溶劑暴露可能性。國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC）對化學(xué)物質(zhì)引起人類癌癥危險性評價，是目前公認的權(quán)威性資料。根據(jù)化學(xué)物對人致癌性的證據(jù)，將潛在化學(xué)致癌性物質(zhì)分類為：對人致癌（1）、對人可能致癌（2A）、對人疑似致癌（2B）、尚不能分類為對人致癌（3）和可能對人無致癌性（4）四類，其中1、2A、2B確定為1類，3、4確定為2類。評估職業(yè)健康風(fēng)險主要依據(jù)職業(yè)危害因素的嚴重性和暴露/接觸的可能性來判斷。職業(yè)暴露接觸限值（occupational exposure limits，簡稱OELs），是指生產(chǎn)員工長期反復(fù)接觸某種或多種職業(yè)性有害因素，不會引起絕大多數(shù)人不良健康效應(yīng)的容許接觸水平，是衡量職業(yè)危害因素嚴重性的重要指標(biāo)?；瘜W(xué)有害因素的OELs分為時間加權(quán)平均容許濃度（PC-TWA）、短時間接觸容許濃度（PC-STEL）和最高容許濃度（MAC）三類。本文依據(jù)PC-TWA的限值（1、10、100、1000mg/m3）為界限作為分類標(biāo)準，分成4類。職業(yè)危害因素的暴露/接觸可能性需要通過化學(xué)有害因素（溶劑）蒸汽危害等級估算。具體方法是：20℃時飽和蒸汽濃度（飽和蒸氣壓，vapour pressure,簡稱VP）除以OEL（以PC-TWA計），即VP/OEL，其單位是kPa/( mg/m3)。本文根據(jù)計算結(jié)果數(shù)量級將其分成4類。表5 滿足職業(yè)健康要求的溶劑分類
4、安全指標(biāo)（S）項下二級指標(biāo)分級
原料藥企業(yè)使用溶劑最大的安全風(fēng)險就是溶劑發(fā)生因泄漏或溶劑蒸汽遇到點火源引發(fā)的火災(zāi)、爆炸。溶劑的閃點、沸點直接決定了溶劑本身的易燃性的大小，引發(fā)溶劑火災(zāi)、爆炸最直接的點火源就是無處不在的靜電。因此衡量溶劑的安全風(fēng)險采用三項指標(biāo)：溶劑的易燃性-閃點FP、易燃性-沸點BP、導(dǎo)靜電性。溶劑的易燃性可以參照美國消防協(xié)會（National Fire Protection Association，簡稱NFPA）對溶劑的分類標(biāo)準《易燃和可燃液體規(guī)范》（NFPA30 Flammable and Combustible Liquids Code），按照閃點和沸點劃分共分成6類。溶劑的導(dǎo)靜電性可以參照NFPA的《推薦的防靜電實踐》（NFPA 77 Recommended Practice on Static Electricity），依據(jù)電導(dǎo)率將溶劑分成靜電導(dǎo)體、靜電亞導(dǎo)體、靜電非導(dǎo)體3類。表6 滿足安全要求的溶劑分類
根據(jù)以上二級指標(biāo)分級規(guī)則，檢索72種溶劑相應(yīng)數(shù)據(jù)填入表格中，并按照顏色進行各自二級指標(biāo)的分級。
同時，根據(jù)二級指標(biāo)C、D出現(xiàn)的頻次，按照表7所示的分級規(guī)則，綜合評估I、E、H、S共4類一級指標(biāo)風(fēng)險等級，確定溶劑選擇的最終結(jié)果，形成完整的溶劑選擇矩陣，矩陣中“禁限控目錄”列所示顏色和字母標(biāo)識即為分級結(jié)論（詳見表8）。
表7 溶劑選擇矩陣分級規(guī)則
溶劑選擇矩陣選取匯總了國際、國內(nèi)各個機構(gòu)的法規(guī)要求和權(quán)威數(shù)據(jù)，通過科學(xué)的分析、評估、分級，形成了符合邏輯和行業(yè)實際的溶劑“禁限控”目錄，既能滿足各方合規(guī)要求，又能符合工廠實際應(yīng)用。在原料藥產(chǎn)品研發(fā)和工藝技術(shù)優(yōu)化、工藝改進變更過程中，研發(fā)、生產(chǎn)、EHS、GMP相關(guān)人員可以參照溶劑選擇矩陣和對應(yīng)的目錄，在確?？刂聘鞣斤L(fēng)險的前提下高效的選擇滿足多方需求的溶劑，盡量選用綠色、黃色目錄溶劑并依據(jù)結(jié)果運用策略，采取對應(yīng)的措施，同時集中各專業(yè)團隊資源解決真正的高風(fēng)險問題，提高項目溝通效率。
由于時間原因，矩陣及目錄還存在諸多不足和錯誤之處需要改正或更新。例如，增加SDS鏈接、對二級項目分級結(jié)果進行權(quán)重賦分、設(shè)置評估依據(jù)和分級結(jié)果的自動計算等。此外，個別溶劑還存在其他特性，或是在國外部分國家或地區(qū)已經(jīng)禁止使用，是否僅依賴矩陣即確定其是否屬于“禁限控”目錄還值得商榷。另外，低風(fēng)險溶劑替代高風(fēng)險溶劑的對應(yīng)關(guān)系也需要進一步澄清。目前，作者所在API工廠正在試用該項項目成果，相信試用過程中還會發(fā)現(xiàn)亟待改進之處。希望本項目成果能夠幫助API行業(yè)從事EHS、研發(fā)、技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)量管理人員快速查閱比對選擇合適的溶劑，并采取對應(yīng)的控制措施，達到既滿足用藥者的安全，也能夠極大降低藥品生產(chǎn)員工的職業(yè)暴露風(fēng)險、避免發(fā)生安全事故，又能夠減少對環(huán)境不利影響的多贏目標(biāo)。
